從Beovu獲批看抗體半衰期問題


來源:生物制藥?

2019年10月8日,FDA批準諾華Brolucizumab,用于治療wet-AMD,商品名為Beovu。Brolucizumab是一種scFv抗體片段,是FDA批準的第83款抗體藥物,也是第7款抗體片段藥物。?

IgG可與FcRn受體結合,是新生兒獲得母體抗體抵抗外來抗原入侵的主要方式,在成人中則可通過FcRn介導的胞內循環延長IgG的半衰期。

因此,治療性抗體基本以IgG1、IgG2、IgG4為主,IgG3由于半衰期短一般不用于治療性抗體藥物。

附表 IgG 4種亞型的對比


抗體亞型

IgG1

IgG2

IgG3

IgG4

血漿中含量

60-70%

20-30%

5-8%

1-4%

FcRn親和力

血漿半衰期

21

21

9

21

FcγR親和力

ADCC活性

C1q親和力

CDC活性

鉸鏈區靈活性

最弱

最強

生理作用

蛋白/病毒

細菌感染

蛋白/病毒

寄生蟲?


IgG與FcRn結合的過程,在胞外pH偏中性,內吞到內體中則為酸性。通過氨基酸突變改造,可以使IgG與FcRn的結合具有pH敏感性,達到特定的目的。如Alexion的二代C5抗體,經過突變降低與FcRn在低pH下的親和力,從而減少內吞循環中的降解,提高半衰期。Ultomiris已于2018年底獲得FDA批準。

附表?pH敏感型抗體技術平臺


技術平臺

代表藥物

技術實現途徑

YTE

MedImmune

MEDI8897 ?(T1/2?100)

M252Y/S254T/T256E

Xtend

Xencor

XmAb20717

M428L/N434S


Genetech


N434A

SMART-Ig

Chugai

SA237


Sweeping ?antibody

Alexion

Ultomiris



除了完整抗體,FDA歷史上共批準83款抗體藥物,其中只有7款為抗體片段藥物。抗體片段由于缺少Fc,不能與FcRn結合,因而半衰期往往較短,那么這7款抗體片段都是什么情況呢?

附表?FDA批準的抗體片段藥物


商品名

表達體系

結構

給藥頻率

藥企

Lucentis

E.coli

IgG1 Fab

4周一次

羅氏/諾華

Cimzia

E.coli

PEG-Fab

4周一次

優時比

Blincyto

CHO

ScFv雙抗

每天一次

安進

Reopro

Sp2/0

Fab


禮來

Praxbind

CHO

IgG1 Fab

一次性

BI

Lumoxiti

E.coli

Fv-毒素

D1、3、5、30

阿斯利康

Beovu

E.coli

scFv

3月一次

諾華

Cablivi

E.coli

納米抗體

每天一次

賽諾菲


Reopro、Cablivi是由于特殊適應癥選擇了抗體片段結構。如Reopro結合血小板糖蛋白IIb/IIIa,用于血管形成術的預防心肌缺血。Cablivi結合vWF,用于治療aTTP。結合后與靶蛋白的半衰期類似,多余的藥物則隨腎小球濾出。所以盡管其蛋白本身降解很快,但結合到靶蛋白后反而相對穩定,反而增加了安全性。其次,該類疾病不同于維持治療,因而相對較短的半衰期并不是太大的問題。

Lucentis、Beovu則由于獨特的給藥途徑,作為wet-AMD藥物,兩者由玻璃體給藥。玻璃體內環境與血液不同,不存在很強的降解酶類等,蛋白藥物降解很慢。這種情況下,給藥頻率往往與藥物濃度有關。如Brolucizumab(Beovu)分子量最小,但其摩爾劑量達到220nM,是Lucentis的22倍、Eylea的11倍。正因如此,Beovu才能達到3個月一次的給藥頻率。 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??

Praxbind是達比加群酯抗體,用于達比加群酯用藥過程中的急救,只需緊急逆轉達比加群酯即可,因而不需要長半衰期。Cimzia為Fab,但經過PEG修飾延長了半衰期。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

Lumoxiti比較特殊,其為一種免疫毒素,重鏈可變區與輕鏈可變區通過二硫鍵結合,重鏈可變區融合了多肽毒素。由于這種毒素毒性很強,會直接殺死表達它的CHO細胞等,因此無法使用哺乳動物細胞表達。而完整抗體由于復雜的結構和翻譯后修飾,需要動物細胞表達。因此,免疫毒素一般采用dsFv的結構形式,通過細菌(大腸桿菌)來表達。即Lumoxiti是由于工藝問題,傾向于采用片段結構。?

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

Blincyto是一種雙抗,靶向CD3/CD19,由2個scFv組成。其較短的半衰期決定了其每天給藥的復雜方式。這本身是由于雙抗工藝本身的發展過程絕對的,未來將更多的以攜Fc形式的雙抗為主。


小編總結

一般來講,較長的半衰期是治療抗體的共同目標,與FcRn結合的完整抗體是主要的形式??固迤胃饔懈韉奶厥馇榭?,不需要較長半衰期、特殊給藥途徑保證了半衰期、與靶蛋白結合延緩降解速率等。Brolucizumab通過玻璃體給藥,不需要通過Fc來延長半衰期。反之,玻璃體給藥體積很小,通過采用更小片段的scFv并提供濃度。 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??

Brolucizumab的摩爾劑量達到了極致,為Lucentis的22倍、Eylea的11倍,從而將給藥周期延長到3個月一次。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??

曾經被寄予厚望的PDGF靶向aptamer藥物Fovista折戟,諾華最終還是通過VEGF的biobetter藥物,試圖逆轉Lucentis對Eylea的劣勢。

如涉及知識產權請與我司聯系??


[關閉窗口]
ICP備案號: 足彩即时比分 Copyright2018 版權所有:浙江時邁藥業有限公司 DESIGNBY:5ISJ.COM