Nature:PD-1“神仙伴侶”——TIM3

來源: 醫藥魔方Pro?

2016年3月,在免疫治療靶點PD-1發展“如日中天”之時,Nature Reviews Clinical Oncology發表了一篇題為“PD-1 says goodbye, TIM-3 says hello”的文章,讓業界更多研究者關注到了TIM-3這一靶點。

圖片來源:Nature Reviews Clinical Oncology

TIM-3全稱為T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3,于2002年首次被發現[1],是免疫調節蛋白TIM家族的一員。在人類中,TIM家族成員由3個基因編碼,具體為HAVCR1編碼TIM1、HAVCR2編碼TIM3以及TIMD4編碼TIM4。由于與自身免疫和癌癥中的免疫反應調節有關,TIM3獲得了最多的關注。

雖然最初TIM3被鑒定為由產生干擾素-γ (IFN-γ)的CD4+和CD8+T細胞所表達的一種受體,但之后調節性T細胞(Treg細胞)、骨髓細胞、自然殺傷(NK)細胞、肥大細胞等細胞類型也被證明可表達TIM3。因此,理論上,靶向TIM3的治療策略可能通過作用于多種細胞類型來調節免疫反應。目前,TIM3阻斷藥物正在臨床試驗中被用于調查治療癌癥的潛力。

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圖片來源:Nature Reviews Immunology

11月1日,來自哈佛醫學院的三位科學家在發表于Nature Reviews Immunology 上的一篇綜述中[2]全面討論了TIM3的配體、TIM3在免疫調節中的功能以及TIM3抑制劑的臨床開發現狀等內容。作者們認為,對有關這些方面的新進展的梳理將推動TIM3藥物的研發,使其更快真正成為可為患者所用的新型癌癥免疫療法。?

一、TIM3的四大配體?

TIM3的N端有一個IgV結構域,其后緊隨一個黏蛋白域、一個跨膜域和一個細胞質尾部。研究顯示,TIM3有多種不同的配體,包括galectin9、phosphatidylserine (PtdSer)、CEACAM1以及HMGB1(high mobility group protein B1),它們分別與TIM3胞外IgV域結合。

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圖1 | TIM3-配體相互作用模型(圖片來源:Nature Reviews Immunology)

galectin 9?

第一個被發現與TIM3有關的配體是galectin9,它是一種由許多造血細胞廣泛表達和分泌的C型凝集素,可與細胞表面蛋白上的碳水化合物部分結合。在TIM3上,galectin 9結合其IgV域上的碳水化合物基序,可誘導TIM3陽性T細胞(TIM3+T cells)鈣內流和細胞死亡(圖1b)。已有大量證明表明,TIM3–galectin9相互作用在抑制免疫反應中發揮了作用。

Phosphatidylserine

對TIM1、TIM3和TIM4晶體結構的研究導致了phosphatidylserine (PtdSer)的發現,它是TIM家族所有成員的配體,與TIM3 IgV域上的一個口袋結合。值得注意的是,PtdSer的結合位點位于IgV域上相對于預測的galectin 9結合位點的另一側。有研究推測,PtdSer與TIM3的結合對TIM3陽性樹突狀細胞(TIM3+DCs)的抗原交叉呈遞很重要。


圖2 | TIM3在DCs中的功能(圖片來源:Nature Reviews Immunology)

HMGB1?

盡管2012年的一篇報道[3]指出,HMGB1是TIM3+DCs的配體,但其結合位點尚未確定。此外,有關TIM3–HMGB1 相互作用的影響的研究也并不多。

CEACAM1

糖蛋白CEACAM1是最近被發現的TIM3配體,先前已被證明在抗病毒應答中發揮作用,被認為與TIM3的“CC′ and FG loops”相結合。盡管TIM3-CEACAM1軸被認為有可能成為癌癥免疫治療的重要靶點,但在腫瘤微環境中兩者的相互作用高度復雜(如,2006年的一項研究[4]發現,在化學誘導的結直腸癌模型中,CEACAM1?/?小鼠產生了更高的腫瘤負荷,表明CEACAM1可能具有腫瘤抑制功能;而2007年的一項研究又發現,CEACAM1可被黑色素瘤細胞高表達,發揮抑制T細胞響應的作用[5]),因此需要進一步研究其調控機制。

多個配體相互作用

目前,科學家們還不清楚TIM3對其所有配體的親和力。在特定的組織環境中,可能是每個配體的分布和表達水平決定了TIM3的信號傳遞。已有研究揭示,胃腸道組織,特別是結腸組織,包含了表達高水平CEACAM1的細胞,而其它組織(如肝臟)則富含表達galectin 9的細胞。

值得注意的是,TIM3與galectin9結合并不能排除其結合其它配體(不同的結合位點),相反,科學家們推測,TIM3與galectin 9結合可能還會通過誘導變構變化促進TIM3與其它配體結合(圖1)。

此外,還需要注意的是,有分析發現[6],所有具有抗腫瘤活性的TIM3抗體都具有干擾TIM3與PtdSer和CEACAM1結合的能力,但不能干擾TIM3與galectin 9的結合。這就提出了一個問題,在腫瘤中,galectin 9在TIM3信號傳遞中是否或如何發揮作用。

二、TIM3在癌癥中的作用?

大量證據顯示,TIM3在移植耐受和自身免疫、結核分枝桿菌感染以及慢性病毒感染和癌癥中均發揮著作用。以癌癥為例,TIM3標志著腫瘤浸潤CD8+PD1+T細胞功能最失調的亞群。阻斷TIM3和PD-1的抗體對抑制腫瘤生長以及改善腫瘤抗原特異性CD8+T細胞響應具有協同作用。

除了TIM3+CD8+T細胞外,TIM3+Treg細胞也可能被TIM3抗體靶向,因為TIM3+Treg細胞是腫瘤中主要的Treg細胞群(在肺癌患者中,60%的Treg細胞被發現表達TIM3;在肝細胞癌患者中,70%的Treg細胞被發現表達TIM3;在小鼠結直腸癌模型中,TIM3+Treg細胞占總Treg細胞的50%以上),它們的存在與腫瘤的嚴重程度和進展相關。

TIM3還可以作為實體腫瘤(如結腸癌、胃癌、宮頸癌、非小細胞肺癌和透明細胞腎癌)的預后標志物,高水平的TIM3表達與較低的生存期有關[7]。此外,也有證據表明,結直腸癌患者循環和腫瘤組織中細胞的TIM3水平升高與不利的病程相關[8],在與HBV相關的肝細胞癌患者中也觀察到了類似的現象[9]。

TIM3也可在惡性造血細胞中表達,尤其是急性髓系白血?。ˋML)細胞。在這些腫瘤中,TIM3由白血病干細胞高表達。盡管TIM3在白血病干細胞中的確切作用尚不清楚,但在AML異種移植模型中,TIM3抗體能夠改善疾病,表明TIM3可以作為一種生物標志物和臨床靶點[10]。

TIM3能成為一個很有吸引力的癌癥免疫治療靶點,與其可與PD-1共表達密不可分。此外,由于驅動CD4+T細胞和CD8+T細胞中TIM3表達的關鍵細胞因子IL-27會誘導激活一個共抑制性受體???/span>(module of co-inhibitory receptors,不僅包括PD-1、TIM3,也包括TIGIT 和LAG3)的轉錄調節因子,因此,TIM3與其它調節效應T細胞功能的檢查點受體之間存在共同的聯系。

作為單藥,TIM3抗體沒有實質性的臨床益處,然而,當其與其它檢查點抑制劑結合時,會引起更強的免疫反應,如TIM3抗體+PD-1抗體。在黑色素瘤、結直腸癌和AML小鼠模型中,TIM3和PD1通路的聯合阻斷比單獨阻斷PD1通路更能恢復T細胞響應。此外,TIM3抗體還被證實可與PD-1抗體以外的藥物聯合,如胞外核苷酸酶CD39小分子抑制劑POM-1(在B16F10黑色素瘤小鼠模型中,這種聯合治療被證明可顯著降低腫瘤生長)。

三、TIM3在非T細胞中的作用

TIM3最初被認為只由T細胞表達,但現在科學家們已經鑒定出可表達TIM3的多種細胞類型,包括DCs、巨噬細胞、骨髓來源的抑制性細胞和NK細胞等(表1)。雖然TIM3在其中一些細胞類型中的作用仍在研究中,但已積累的數據表明,TIM3在部分細胞中也起著抑制性受體的作用。

表1 TIM3在非T細胞白細胞中的作用


數據來源:Nature Reviews Immunology?

表1匯總了一些研究揭示的TIM3在非T細胞中的生物學功能,如,有研究發現,在腫瘤相關DCs中表達時,TIM3可降低腫瘤cDC1s分泌CXCL9,并間接抑制CD8+T細胞的細胞毒性;在NK細胞中表達時,TIM3被認為可能是功能障礙的NK細胞的標志物,TIM3阻斷已被證明可逆轉NK細胞的功能障礙[11];在肥大細胞中表達時,TIM3被證明具有激活這類細胞的功能,這與它在其它免疫細胞中的抑制作用相反。?

四、TIM3抑制劑臨床開發現狀?

支持TIM3抑制性受體功能的大量證據,以及阻斷TIM3可增強PD-1療法療效的誘人前景推動了TIM3抗體的臨床開發。如表2所示,多項臨床試驗正在癌癥患者中評估TIM3抗體,其中,大部分試驗是在調查“TIM3抗體+PD-1抗體”的聯合治療策略。一款同時靶向TIM3和PD-1的雙特異性抗體(R07121661)也已進入I期臨床。

表2 評估抗TIM3藥物正在進行和計劃進行的臨床試驗


數據來源:Nature Reviews Immunology

首個被報道出臨床數據的是由Tesaro開發的TSR-022,這是一個人源化的抗TIM3 IgG4抗體。TSR-022單藥治療導致31例患者病情穩定,1例平滑肌肉瘤患者部分緩解,未觀察到劑量限制毒性。這些數據為TSR-022與PD-1抗體聯合奠定了基礎。目前,TSR-022正在開展II試驗。

TSR-022外,禮來的TIM3抗體LY3321367被報道已成功通過I期臨床試驗,諾華的TIM3抗體MBG453也被報道已完成I期臨床。這些數據與來自臨床前模型的數據一致,表明TIM3通路和PD1通路共阻斷優于單藥治療。?

五、小結

總結來說,綜述作者們認為,來自人類臨床試驗的新數據表明,在功能方面,TIM3的確是一個“檢查點”受體,抑制TIM3可增強PD-1阻斷的抗腫瘤作用。這些結果為無法獲益于PD-1抗體的癌癥患者帶來了新的希望。雖然我們對TIM3還有很多需要了解的地方,但可以確定的是,其作為癌癥等多種人類疾病藥物靶點的潛能值得進一步被研究。

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